Alice (Jessica Chastain) en Céline (Anne Hathaway) zijn naast buren vooral hartsvriendinnen in een voorstedelijke Amerikaanse buitenwijk in de jaren zestig.

Het is begin jaren zestig, en beste vriendinnen en buren Alice en Celine leven een idyllische levensstijl met verzorgde gazons, succesvolle echtgenoten en zoontjes van dezelfde leeftijd. Na een tragisch ongeluk wordt hun perfecte leven abrupt verstoord. Schuldgevoelens, achterdocht en paranoia ontwrichten de zussenband en er ontstaat een psychologische wilsstrijd waarin hun moederinstinct zich van haar meest duistere kant laat zien. Benoît Delhomme maakt zijn regiedebuut met de psychologische thriller Mothers’ Instinct, een Amerikaanse remake van de Belgische film Duelles. Het originele script werd losjes gebaseerd op de roman 'Behind the Hatred’ (Derrière la haine) uit 2012, van Barbara Abel.